Sinh lý hệ renin angiotensin aldosterone
Hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAA) nhập vai trò đặc biệt quan trọng trong việc kiểm soát điều hành huyết áp với thể tích dịch của cơ thể. Hệ RAA còn góp phần trong nhiều quy trình sinh lý cũng giống như bệnh lý của khung người như phì đại mạch máu, tái cấu tạo cơ tim cùng xơ hoá thận. Hoạt chất chủ yếu của hệ thống này đó là angiotensin II, được có mặt từ angiotensin I qua trung gian men chuyển và tác động ảnh hưởng lên tế bào qua hai nhiều loại thụ thể là AT1 với AT2 (H.1).
Bạn đang xem: Sinh lý hệ renin angiotensin aldosterone
Hình 1: Hệ RAA. Angiotensin II được sản xuất thành trường đoản cú angiotensin I qua con đường men chyển và ảnh hưởng tác động lên 2 thụ thể thường dùng AT 1 với AT 2 để tạo ra những tác động khác nhau trên tim , mạch máu, thận. Thuốc ức chế men đưa (ACEI) chẹn sự tạo thành thành angiotensin II qua bổ men chuyển. Phân phối đó chúng ngăn ngừa sự giáng hóa bradykinin với sự tụ tập của peptid này hữu dụng trong bài toán giãn mạch và đảm bảo mô. Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARBs) chẹn thụ thể AT1 và chất nhận được kích thích chọn lọc thụ thể AT2.
B2 = thụ thể bradykinin B2; NO = Nitric oxid; PGI2 = prostacyclin; SNS = hệ thần khiếp trung ương
Thụ thể AT1 phân bố thoáng rộng và gây gần như tác động gian nguy của angiotensin II như co mạch, hoạt hoá hệ giao cảm, tái cấu tạo cơ tim cùng mạch máu, với gây xơ hoá. Ngược lại, thụ thể AT2 phân bổ hạn chế hơn, chủ yếu ở não và con đường thượng thận. Thụ thể AT2 có những tính chất hữu dụng như giãn mạch, bảo đảm an toàn tế bào, ức chế sự tăng sinh tế bào và hiện tượng lạ viêm (Hình 1).
Do các tác động phong phú của hệ RAA trên cấu trúc cũng như công dụng của hệ tim mạch-thận, ức chế hệ thống này bằng những thuốc khắc chế men đưa hay dung dịch ức chế thụ thể angiotensin đã cho thấy thành công trong câu hỏi điều trị căn bệnh tăng tiết áp, suy tim, căn bệnh thận bởi đái tháo đường (ĐTĐ). Có tương đối nhiều nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm cho thấy thêm những thuốc này sẽ không chỉ kết quả trong việc kiểm soát và điều hành huyết áp mà còn tồn tại tác dụng bảo vệ mô trên những cơ quan đích như tim, mạch máu cùng thận. Bài viết này đang điểm qua cơ chế bảo đảm mô và tại sao cần cần ức chế kép hệ RAA với tất cả thuốc ức chế men gửi và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II.
1. Tác động của các thuốc ức chế men chuyển
Các thuốc ức chế men chuyển ngăn chặn sự biến đổi angiotensin I thành angiotensin II. Dường như chúng còn ức chế enzyme kinase có vai trò vào sự phân huỷ bradykinin và một trong những peptide. Tác động ảnh hưởng hạ áp của thuốc ức chế men chuyển là vì giảm ảnh hưởng co mạch của angiotensin II với tăng tác động ảnh hưởng giãn mạch của bradykinin. Các thuốc khắc chế men gửi cũng có tác dụng hạ áp bạo phổi hay yếu khác biệt tuỳ theo nhóm thuốc, tương tự như việc khắc chế hoạt tính của men đưa tại mô.
Thuốc khắc chế men gửi cũng có tác dụng giảm HA giỏi như những nhóm thuốc hạ áp khác. Hình như chúng còn giúp giảm xác suất tử vong và mắc bệnh ở những bệnh nhân suy tim và sau khoản thời gian bị nhồi tiết cơ tim. Chế tạo đó, nghiên cứu và phân tích HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) còn cho biết thêm lợi ích của thuốc không ngừng mở rộng ra cả những người mắc bệnh bị bệnh tim mà chưa bị suy tim. Nghiên cứu đặc biệt quan trọng này được tiến hành trên 9297 bệnh nhân bị bệnh về tim mạch hay ĐTĐ cố nhiên ≥ 1 yếu tố nguy hại tim mạch và không tồn tại RLCN thất trái. Những bệnh nhân được chia thành hai nhóm chữa bệnh với ramipril hoặc placebo kéo dãn 5 năm. Các tiêu chuẩn chính (gộp tầm thường cả tỷ lệ tử vong vì chưng tim mạch, NMCT, bỗng quỵ) bớt 22% (p1 như co mạch, duy trì muối cùng tăng sinh mô, (2) gia tăng tác đụng giãn mạch và đảm bảo an toàn mô trên các cơ quan đích như tim cùng mạch huyết của bradykinin. (Hình1)
Ngoài các công dụng về phương diện huyết hễ của dung dịch ức chế men gửi , hiện thời người ta còn thấy thuốc gồm có tác động giỏi về mặt chuyển hoá trên những người mắc bệnh THA, ĐTĐ type 2 và đề phòng insulin. Thuốc ức chế men chuyển làm tăng sư phân bố insulin trong khung hình và chuyển glucose vào cơ. Chế độ : (1) tăng sản xuất nitric oxide (NO) qua trung gian bradykinin, (2) ức chế tác động ảnh hưởng của angiotensin II trên khối hệ thống vận gửi glucose trên cơ. Những tác động này làm cho tăng sự mẫn cảm với insulin với điều chỉnh các protein vận động glucose trên màng tế bào (GLUT-4). Thực nghiệm cho biết thêm thuốc ức chế men chuyển làm cải thiện chuyển hoá glucose trong tình trạng tất cả đề phòng insulin.
2. Các hạn chế của dung dịch ức chế men gửi
Mặc dù chúng ta đã thấy những tác dụng rõ rệt của thuốc ức chế men chuyển trên người bị bệnh tim mạch, những thuốc này cũng có thể có một vài khía cạnh hạn chế. Angiotensin II còn có thể được hiện ra không qua con phố men gửi mà có thể qua tuyến phố chymase. Cho nên vì thế nồng độ angiotensin II có thể tăng cao trở lại ở một vài bệnh nhân tuy nhiên vẫn dùng thuốc ức chế men chuyển liên tiếp (hiện tượng “angiotensin escape”). Ví dụ sự tái chuyển động hệ RAA là 15% ở những người mắc bệnh suy tim với tăng nồng độ aldosterone ở 38% người mắc bệnh . Các nghiên cứu cho biết thêm sự tái hoạt hoá này còn có tiên lượng xấu.
Như vậy sự hiện diện của một tuyến đường chuyển hoá khác khiến cho thuốc ức chế men chuyển quan trọng làm giảm trọn vẹn sự cung ứng angiotensin II, vì thế chúng tất yêu ức chế trọn vẹn hệ RAA. Team thuốc ức chế thụ thể angiotensin II rất có thể là một chiến thuật hữu hiệu cho sự việc này.
3. Tác động của các thuốc khắc chế thụ thể angiotensin
Thuốc ức chế thụ thể angiotensin II ức chế tinh lọc và trọn vẹn thụ thể AT1. So với những thuốc khắc chế men gửi , những thuốc này nâng cao độ hấp phụ vì tránh khỏi những tính năng phụ liên quan đến sự tích tụ kinin như ho. Ngoài ra, ức chế thụ thể AT1 khiến cho angiotensin II sẽ ảnh hưởng lên receptor AT2 vốn bao gồm tác động giỏi với hệ tim mạch như giãn mạch và phòng tăng sinh. Tuy nhiên, mặc dù đã gồm những nghiên cứu và phân tích lớn cho thấy hiệu quả của thuốc ức chế thụ thể angiotensin II trong vấn đề làm giảm phần trăm tử vong và mắc bệnh do bệnh án tim mạch, những kinh nghiệm rút ra từ bỏ đó vẫn tồn tại chưa hằng định như đối với thuớc khắc chế men chuyển.
4. Dung dịch ức chế thụ thể angiotensin và hiện tượng viêm
Thuốc khắc chế thụ thể angiotensin có một lợi điểm quan trọng so với những thuốc ức chế men gửi là chúng có những tác động ảnh hưởng lên hiện tượng viêm. Xơ vữa đụng mạch đang được đồng ý rộng rãi là 1 rối loạn về hiện tượng lạ viêm cùng angiotensin II có khá nhiều tác đụng lên hiện tượng viêm. Tác động ảnh hưởng qua trung gian thụ thể AT1, angiotensin II kích thích các cytokin gây viêm như interleukin IL-1, IL-6 với IL-8; monocyte chemotactic peptide MCP-1, nuclear factor NF-kB, và dẫu vậy phân tử gây dính. Trái lại, kích say đắm thụ thể AT2 vẫn làm bớt IL-6, MCP-1 cùng NF-kB. Với tăng hoạt tính chống viêm của IL-10. Vị đó ảnh hưởng ức chế chọn lọc thụ thể AT1 của thuốc ức chế thụ thể angiotensin hi vọng sẽ làm cho giảm hiện tượng kỳ lạ viêm của angiotensin II và làm cho tăng hiệu quả kháng viêm khi kích ưa thích thụ thể AT2. Những kết quả trên được chứng tỏ qua một nghiên cứu, bạn ta đo nồng độ IL-6, IL-10, CRP độ nhạy cao (hs-CRP), và matrix metalloprotease (MMP-9) sinh hoạt những người mắc bệnh bị dịch mạch vành được trị bởi enalapril với irbesartan vào 3 tháng. Cả nhị thuốc mọi làm tăng đáng kể IL-10 và bớt MMP-9 đối với nồng độ trước khi điều trị. Mặc dù nhiên, irbesartan làm sút đáng đề cập IL-6 (p2 làm cho tăng thu nhấn glucose vào cơ xương, bạn ta còn thấy gồm những vật chứng rằng một số thuốc ức chế thụ thể angiotensin còn ảnh hưởng qua lý lẽ peroxisome proliferator-actvated receptor- g (PPAR-g). PPAR-g là thụ thể hooc môn ở nhân tế bào gồm vai trò quan trọng đặc biệt trong bài toán điều hoà tính nhạy bén với insulin và gửi hoá glucose. Khi bị hoạt hoá bởi những ligand giỏi thiazolidinedione, PPAR-g điều hoà các gene liên quan đến đưa hoá glucose với lipid, do dó làm tăng mức độ nhạy cùng với insulin và giảm sản xuất triglyceride. Thuốc telmisartan lại có cấu trúc giống pioglitazone, thuộc đội thiazolidinedione PPAR-g ligand, sử dụng trong điều trị căn bệnh ĐTĐ type 2. Điều này cho biết telmisartan tất cả vai trò kích say đắm PPAR-g. Trong một nghiên cứu và phân tích trên tế bào mỡ của chuột, telmisartan tạo nên sự biệt hóa tế bào mô mỡ cùng phiên bạn dạng gen phụ thuộc vào vào PPAR-g . Telmisartan với một cường độ thấp hơn những thuốc ức chế thụ thể angiotensin không giống có tác động ảnh hưởng như một chất đồng vận cùng với PPAR-g (H.2).
Xem thêm: Ct Trên Facebook Là Gì ? Viết Tắt Của Từ Gì? Ct Trên Facebook Là Gì Trên Facebook
Hình 2: tác động họat hóa PPAR-y cùng với Pioglitazone, telmisartan, irbesartan với Losartan
Tính chất này trẻ trung và tràn đầy năng lượng hơn ở telmisartan đối với losartan với irbesartan. Điều này minh chứng không phải thuốc ức chế thụ thể angiotensin nào cũng có thể có tác hễ kích phù hợp PPAR-g cùng sự kích hoạt này có liên quan liêu với những tác động giỏi về mặt gửi hoá như tăng họat đụng của adiponectin.
Telmisartan chuyển động như một chất đồng vận 1 phần trên PPAR-g, vì vậy cơ chế công dụng của nó cũng không giống với các chất đồng vận toàn phần như thiazolidinedione. Các nghiên cứu cho biết telmisartan cùng pioglitazone (là một thiazolidinedione) tất cả những biểu lộ về gene khác biệt tại mô mỡ. Vì thế telmisartan có tác động ảnh hưởng như một chất điều hoà PPAR-g lựa chọn lọc. Điều này mang ý nghĩa quan trọng về lâm sàng. Mặc dù thiazolidinedione nâng cấp độ nhạy bén với insulin, cũng như nâng cấp chuyển hoá glucose và lipid, chúng cũng kích mê thích sự sinh mỡ, vì đó hoàn toàn có thể gây tăng cân ở một vài đáng kể những bệnh nhân. Trái lại, các phân tích trên rượu cồn vật cho biết telmisartan kích say mê PPAR-g cơ mà lại không làm cho tăng cân.
6. Điều trị kết hợp giữa thuốc ức chế men đưa và thuốc ức chế thụ thể angiotensin
Như sẽ đề cập sinh hoạt trên, mặc dù cả dung dịch ức chế men chuyển và khắc chế thụ thể angiotensin đều phải sở hữu tác động bảo vệ tim mạch, não và thận, cơ chế tác động của hai nhóm thuốc này không giống nhau. Đối với dung dịch ức chế men chuyển, công dụng đem lại là do làm giảm nồng độ angiotensin II giữ hành cũng giống như tại mô, cùng do tác động của bradykinin, bao gồm cả sự thêm vào NO. Trong lúc đó, tác động đảm bảo của thuốc ức chế thụ thể angiotensin là do ức chế trọn vẹn thụ thể AT1 với kích thích hoạt tính thụ thể AT2 với cũng lại có tác dụng tăng phóng thích NO. Như vậy, với số đông tác động bổ sung cho nhau, fan ta nhận định rằng việc phối hợp cả nhì thuốc ức chế men đưa và ức chế thụ thể angiotensin rất có thể sẽ giỏi hơn vấn đề dùng từng thuốc riêng rẽ trong khám chữa suy tim, NMCT và bệnh thận bởi vì ĐTĐ.
Các vì sao biện minh cho việc điều trị kết hợp:
1. Điều trị phối kết hợp làm tăng độ đậm đặc kinin cho nên vì vậy làm tăng chế tạo NO cùng gây giãn mạch. Cả nhị thuốc còn có tác rượu cồn cộng lực so với aldosterone. Cho nên vì vậy làm sút hoạt tính thần tởm thể dịch vào suy tim.
2. Điều trị kết hợp còn làm làm tăng cường độ nhạy cảm cùng với insulin vì chưng hai thuốc bao gồm cơ chế ảnh hưởng tác động khác nhau. Ưc chế men gửi làm tăng thu nhận glucose qua chính sách NO- bradykinin trên cơ và rất có thể do ức chế tác động của angiotensin II trên cơ. Trái lại, thuốc ức chế thụ thể angiotensin như telmisartan đóng vai trò như một hóa học điều hoà so với PPAR-g, cho nên làm tăng nhạy cảm với insulin mà không khiến tăng cân hay phù.
3. Cả dung dịch ức chế men đưa và ức chế thụ thể angiotensin phần nhiều làm giảm phần trăm tử vong và bệnh tật đối với bệnh nhân suy tim và căn bệnh thận vì chưng ĐTĐ. Tuy nhiên, qua các nghiên cứu và phân tích trên những người bị bệnh bị dịch thận vị ĐTĐ như IRMA-2 (Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes và Microalbuminuria-2), IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), và nghiên cứu RENAAL
(Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan), đều cho thấy thêm thuốc khắc chế thụ thể angiotensin có thể hữu ích hơn thuốc ức chế men chuyển ở những người bệnh này. Những nghiên cứu tuyên chiến đối đầu và cạnh tranh về việc phối kết hợp cả nhì thuốc yêu cầu được thực hiện để xem liệu tác dụng cộng thêm có giúp ích gì mang đến những dịch nhân nguy cơ tiềm ẩn cao này giỏi không.
4. Như ta sẽ biết, hiện tượng kỳ lạ “angiotrensin escape” có nghĩa rằng mật độ angiotensin II có thể trở lại mức bình thường trong một tỷ lệ không hề nhỏ các bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển. Khi điều trị kết hợp, sự ức chế chọn lọc thụ thể AT1 bằng thuốc khắc chế thụ thể angiotensin tất cả nghĩa rằng bất kỳ một angiotensin II được tạo ra đều hoàn toàn có thể tác rượu cồn lên thụ thể AT2 với gây giãn mạch, thải natri cùng ức chế tăng sinh tế bào.
7. Các phân tích lâm sàng về khám chữa kết hợp.
Rõ ràng là bọn họ rất có nhu cầu các nghiên cứu để xem sự điều trị phối hợp cả hai thuốc ức chế men đưa và ức chế thụ thể angiotensin hữu ích hơn việc điều trị riêng biệt không. Nghiên cứu ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone in Combibnation with Ramipril Global Endpoint Trial) đã được tiến hành và đang sớm gồm kết qủa trong thời điểm tháng 4 tới, để đánh giá công dụng của việc điều trị kết hợp giữa telmisartan với ramipril. thử nghiệm này bao hàm 25.620 người bị bệnh bị bệnh dịch mạch vành, căn bệnh động mạch nước ngoài biên, dịch ĐTĐ có tổn thương cơ sở đích. Bệnh nhân được chia bỗng nhiên thành những nhóm cần sử dụng một lần duy nhất trong ngày telmisartan 80 mg, ramipril 10 mg hoặc uống bình thường cả nhì thuốc trong thời gian 3,5-5,5 năm. Tiêu chí đó là tổng hợp phần trăm tử vong do bệnh tim mạch, NMCT, chợt quỵ hoặc nhập viện vì suy tim. ONTARGET và nghiên cứu song hành TRASCEND (Telmisartan Randomised Assessmemt Study in ACE- Intolrace Subjects with Cardiovascular Disease) với > 5.000 bệnh dịch nhân, là nghiên cứu và phân tích lớn nhất bây giờ so sánh việc điều trị với dung dịch ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin ở những dịch nhân nguy cơ cao gồm HA đã làm được kiểm soát.
Tài liệu tham khảo:
1. Rationale for doulble Renin-Angiotensin – Aldosterone System Blockade: Thomas Unger, MD: American Journal of Cardiology 2007,100 25J-31J
